Nonviral-Mediated Hepatic Expression of IGF-I Increases Treg Levels and Suppresses Autoimmune Diabetes in Mice

Nonviral-Mediated Hepatic Expression of IGF-I Increases Treg Levels and Suppresses Autoimmune Diabetes in Mice

1. Xavier M. Anguela¹,²,³,
2. Sabrina Tafuro¹,²,³,^†,
3. Carles Roca¹,²,³,
4. David Callejas¹,²,³,
5. Judith Agudo¹,²,³,
6. Mercè Obach¹,³,
7. Albert Ribera¹,²,³,
8. Albert Ruzo¹,²,³,
9. Christopher J. Mann¹,²,³,
10. Alba Casellas¹,²,³ and
11. Fatima Bosch¹,²,³⇓

+ Author Affiliations

1. ¹Center of Animal Biotechnology and Gene Therapy (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain
2. ²Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Veterinary Medicine, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain
3. ³CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Barcelona, Spain

+ Author Notes

• †Deceased.

1. Corresponding author: Fatima Bosch, fatima.bosch@uab.cat

Abstract

In type 1 diabetes, loss of tolerance to β-cell antigens results in T-cell–dependent autoimmune destruction of β cells. The abrogation of autoreactive T-cell responses is a prerequisite to achieve long-lasting correction of the disease. The liver has unique immunomodulatory properties and hepatic gene transfer results in tolerance induction and suppression of autoimmune diseases, in part by regulatory T-cell (Treg) activation. Hence, the liver could be manipulated to treat or prevent diabetes onset through expression of key genes. IGF-I may be an immunomodulatory candidate because it prevents autoimmune diabetes when expressed in β cells or subcutaneously injected. Here, we demonstrate that transient, plasmid-derived IGF-I expression in mouse liver suppressed autoimmune diabetes progression. Suppression was associated with decreased islet inflammation and β-cell apoptosis, increased β-cell replication, and normalized β-cell mass. Permanent protection depended on exogenous IGF-I expression in liver nonparenchymal cells and was associated with increased percentage of intrapancreatic Tregs. Importantly, Treg depletion completely abolished IGF-I-mediated protection confirming the therapeutic potential of these cells in autoimmune diabetes. This study demonstrates that a nonviral gene therapy combining the immunological properties of the liver and IGF-I could be beneficial in the treatment of the disease.

Footnotes

• This article contains Supplementary Data online at http://diabetes.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/db11-1776/-/DC1.

• Received December 12, 2011.
• Accepted August 10, 2012.

• © 2013 by the American Diabetes Association.

Readers may use this article as long as the work is properly cited, the use is educational and not for profit, and the work is not altered. See http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ for details. 

 El grupo de investigadores de la UAB, junto con dos de los ejemplares del estudio

 

DIABETES

Investigadores de la Autónoma de Barcelona curan la diabetes 1 a perros

JANO.es · 08 Febrero 2013 11:39

La terapia ha consistido en la aplicación, en las patas traseras de los animales, de dos genes cuya actuación simultánea convierte el músculo en una especie de páncreas sustitutorio.

 

Un equipo de investigadores de la Universitat Autónoma de Barcelona (UAB) ha logrado por primera vez curar por completo la diabetes tipo 1 en perros mediante una terapia génica de una sola aplicación. El estudio se publica en la revista 'Diabetes'.

Dados los resultados obtenidos en perros , que han dejado de sufrir los síntomas de la enfermedad y en ningún caso han padecidio complicaciones secundarias, los científicos pretenden ahora investigar con humanos.

La terapia ha consistido en la aplicación, en el músculo de las patas traseras de los animales, de dos genes, uno para expresar el gen de la insulina y otro para regular la captación de glucosa en sangre (glucoquinasa), y cuya actuación simultánea actúa como un sensor de glucosa.

"Podríamos decir que el músculo se ha convertido en una especie de páncreas substitutorio", ha afirmado la directora de la investigación, Fàtima Bosch.

Bosch ha destacado la seguridad y efectividad del tratamiento, ya que la transferencia de los dos genes al músculo se realiza con una nueva generación de vectores -adenoasociados- que derivan de virus no patógenos ampliamente utilizados en terapia génica.

Se calcula que unos 300 millones de personas están afectadas por diabetes, y que entre el 5 y el 10% son de tipo 1, que es la que genera hiperglucemia, por lo que la terapia también sería aplicable en estadios muy avanzados de diabetes tipo 2, según ha destacado Bosch.


Diabetes (2013); doi: 10.2337/db11-1776
UAB

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Consiguen curar la diabetes tipo 1 en perros - UAB Barcelona

 

Consiguen curar la diabetes tipo 1 en perros

07.02.2013 Investigar  -  Investigadores de la Universitat Autònoma de Barcelona han conseguido curar completamente la diabetes tipo 1 en perros mediante una única sesión de terapia génica. Se trata de la primera vez que se consigue curar la enfermedad en animales grandes, un paso fundamental para la aplicación de la terapia en humanos. La investigación, basada en la introducción de un “sensor de glucosa” en el músculo, ha sido publicada en Diabetes, la revista más prestigiosa en este campo.  Investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), liderados por la profesora Fàtima Bosch, han demostrado por primera vez que es posible curar la diabetes en animales grandes con un solo tratamiento mediante terapia génica. Según publican esta semana en Diabetes, la revista más prestigiosa en investigación sobre la enfermedad, después de un solo tratamiento de terapia génica los perros recuperan su estado de salud y dejan de padecer los síntomas de la diabetes. El seguimiento se ha realizado durante más de cuatro años en algunos ejemplares, y en ningún caso han reaparecido los síntomas de la enfermedad. La terapia es muy poco invasiva. Consiste en una sola sesión de diversas inyecciones en las patas traseras del animal mediante agujas sencillas, utilizadas comúnmente en tratamientos de estética. Mediante estas inyecciones se introducen vectores de terapia génica con un doble objetivo: expresar el gen de la insulina, por un lado, y de la glucoquinasa, por otro. La glucoquinasa, una enzima, actúa como un regulador de la captación de glucosa de la sangre. Cuando ambos genes actúan simultáneamente hacen la función de un “sensor de glucosa”, consiguiendo una regulación automática de la captación de la glucosa de la sangre y reduciendo así la hiperglucemia diabética (el exceso de glucosa asociado a la enfermedad). Según destaca Fátima Bosch, directora de la investigación, “el estudio representa la primera demostración de curación de diabetes a largo plazo en un modelo animal grande utilizando terapia génica.” Este tipo de terapia ya había sido ensayada en ratones con anterioridad por el mismo grupo de investigadores, pero los excelentes resultados obtenidos por primera vez con animales grandes sientan las bases para la transferencia clínica de esta aproximación de terapia génica a la medicina veterinaria y a su futura aplicación en pacientes diabéticos. En la investigación, liderada por la directora del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica de la UAB (CBATEG) Fàtima Bosch, han participado el Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular de la UAB, el Departamento de Medicina y Cirugía Animal de la UAB, la Facultad de Veterinaria de la UAB, el Departamento de Sanidad y Anatomía Animal de la UAB, el CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), el Children’s Hospital of Philadelphia (EUA) y el Howard Hughes Medical Institute of Philadelphia (EUA). Terapia génica segura y efectiva El estudio provee abundantes datos que avalan la seguridad del tratamiento con terapia génica mediada por vectores adenoasociados (AAV) en perros diabéticos. La terapia ha demostrado ser segura y efectiva: se basa en la transferencia de dos genes al músculo de animales adultos usando una nueva generación de vectores muy seguros denominados vectores adenoasociados. Estos vectores derivan de virus no patógenos, son ampliamente usados en terapia génica, y han demostrado éxito en el tratamiento varias enfermedades. De hecho, el primer medicamento de terapia génica aprobado por la agencia europea del medicamento, denominado Glybera®, se basa en vectores adenoasociados para tratar una enfermedad metabólica, causada por la deficiencia de lipoproteinlipasa y el consiguiente acúmulo de triglicéridos en la sangre. Control de la enfermedad a largo plazo Los perros tratados con una única administración de terapia génica mostraron en todo momento un buen control glucémico, tanto en ayunas como en alimentación, mejor que los perros tratados con inyecciones diarias de insulina y sin la aparición de episodios de hipoglucemia, ni siquiera después de realizar ejercicio. Además, los perros tratados con vectores adenoasociados normalizaron el peso corporal y no desarrollaron complicaciones secundarias después de cuatro años desde el tratamiento. Se trata de la primera publicación que describe un adecuado control de la diabetes a largo plazo en animales grandes. Esto nunca había sido logrado antes con ninguna de las terapias innovadoras para diabetes. A su vez, es la primera publicación que describe que una única administración de genes a perros diabéticos es capaz de conseguir el mantenimiento de la normoglucemia a largo plazo (más de 4 años). Además de conseguir la normoglucemia, los perros presentaban niveles normales de proteínas glucosiladas y no desarrollaron complicaciones secundarias de la diabetes tras más de 4 años de evolución de su diabetes. Aplicación en pacientes diabéticos Hasta el momento, se han llevado a cabo múltiples ensayos clínicos con vectores AAV administrados directamente al músculo esquelético para el tratamiento de otras enfermedades, por lo que la estrategia descrita en este trabajo puede ser transferida a la clínica. Futuros estudios de seguridad y eficacia proporcionarán las bases para la iniciación de un ensayo clínico veterinario para el tratamiento de la diabetes en animales de compañía, lo cual proporcionará información clave para el posible ensayo de esta estrategia en humanos. En conclusión, este trabajo sienta las bases para la transferencia clínica de esta aproximación de terapia génica a la medicina veterinaria y, en un futuro, en pacientes diabéticos. Diabetes mellitus La diabetes mellitus es la enfermedad metabólica más común, y un gran número de pacientes requieren tratamiento con insulina para sobrevivir. A pesar del control de la enfermedad mediante las inyecciones de insulina, éstos pacientes suelen desarrollar graves complicaciones secundarias como por ejemplo ceguera, daño renal o amputación de extremidades. Además, para conseguir un buen control glucémico, la insulina debe inyectarse dos o tres veces al día, lo que comporta un riesgo de padecer hipoglucemias (bajadas del azúcar en sangre); un problema añadido a la propia incomodidad del tratamiento.